עמידות לטיפול מתפתחת כאשר הנגיף מצליח להשתכפל בסביבה שבה יש נוכחות משמעותית של תרופה המנסה לפגוע בשכפול. במקרה שהנגיף מצליח, הוא עושה זאת בזכות שינוי גנטי, אשר "מערים" על מנגנון הפעולה של התרופה. משזה קורה, הנגיף החדש, זה בעל המוטציה, הופך להיות הנגיף הדומיננטי אשר מצליח להשתכפל למרות נוכחות התרופה, כך שיעילות התרופה הולכת ופוחתת בטווח של מספר שבועות.
למעלה מ-10% מהחיוביים החדשים מדי שנה נדבקים מלכתחילה בנגיף שיש לו עמידות לאחת התרופות, כלומר העמידות הועברה אליהם מהאדם אשר ממנו הם נדבקו. זוהי הסיבה שבגללה כל נשא חדש עובר בדיקת עמידות טרום תחילת הטיפול. אם בדיקת העמידות לפני תחילת הטיפול לא הראתה שום עמידות, ובמהלך הטיפול בעקבות כשל טיפולי התגלה שאכן התפתחה עמידות, הסיבה לכך בדרך כלל היא אי הקפדה על רציפות ותזמון נטילת התרופות. אמנם ישנן תרופות שפרופיל העמידות שלהן גבוה יותר מאחרות, אך ככלל כל תרופות ה HIV – רגישות לרציפות הטיפולית. במקצת התרופות החמצה של מנה אחת יכול להוריד את מינון התרופה בדם לרמה המסוכנת שבה מתפתחת העמידות. על כן ישנה חשיבות רבה מאד להקפדה על אופן נטילת התרופות ועל זמנים מדויקים.
עמידות היא לעיתים "עמידות צולבת" – כלומר עמידות לתרופה אחת מקבוצה מסוימת משמעותה עמידות לתרופות נוספות באותה קבוצה. לכן נעשים מאמצים מחקריים רבים למצוא גם קבוצות חדשות של תרופות.